Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско составили карту ключевых белковых взаимодействий
Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско составили карту ключевых белковых взаимодействий, связанных с глубокой формой аутизма, приближая понимание того, как генетические мутации могут приводить к тяжелым проявлениям расстройства. Исследовательская группа из UCSF выявила более тысячи взаимодействий между белками, которые кодируются генами, ассоциированными с повышенным риском развития глубокой аутистической симптоматики. Полученный молекулярный атлас, опубликованный в ведущем научном журнале, может направить следующие шаги по разработке перспективных терапевтических подходов. Специалисты, не участвовавшие в исследовании, охарактеризовали работу как беспрецедентный ресурс для области и ожидают, что он станет основой для исследований механизмов аутизма и разработки лекарств.
Для семей, в которых есть люди с глубокой формой аутизма, эти результаты вселяют надежду на появление в будущем лекарственных средств. Представители общественных организаций, работающих с такими семьями, отметили, что хотя предстоит еще много работы, новая карта делает путь от генетических открытий к лечению более понятным.
Ранее исследователи добились значительного прогресса в выявлении отдельных генов, в которых обнаруживаются мутации у части людей с глубокой формой аутизма. Такие люди часто имеют выраженные нарушения интеллекта, нуждаются в постоянном уходе, не говорят или почти не говорят и нередко сопутствующе страдают серьезными медицинскими состояниями, например эпилепсией. Установление биологических причин глубокой формы аутизма всегда было сложной задачей: роль играют и гены, и факторы окружающей среды, которые сильно варьируются у разных людей. За последнее время генетики выявили несколько сотен генов и соответствующих мутаций, чаще встречающихся у этих пациентов.
Однако на этом этапе возникла фундаментальная проблема: несмотря на успехи в идентификации генетических факторов, ученые долго не могли превратить эти открытия в эффективные лекарственные стратегии. Как объясняют исследователи, «нехватка» заключалась в понимании того, как мутации в генах приводят к нарушениям на молекулярном уровне — в том, что происходит с белками, которые эти гены кодируют. Гены задают схемы для синтеза белков, а белки — это молекулярная «машина», формирующая клетки и определяющая их функции. Именно взаимодействия белков делают клетку глазной клеткой или мышечной клеткой. Поэтому новая работа сосредоточилась на том, чтобы обнаружить «молекулярную технику» глубокой формы аутизма: какие белки синтезируются этими высоко рискованными генами и как они взаимодействуют друг с другом.
Для этого команда использовала комбинацию экспериментальных и вычислительных методов. Сначала исследователи выбрали около ста белков, получаемых из генов с высоким риском, вводили их в культуры клеток и затем «выдергивали» вместе с теми белками, которые к ним присоединялись. Затем применяли систему искусственного интеллекта AlphaFold для прогнозирования того, какие белки в образовавшихся комплексах непосредственно контактируют друг с другом. По словам авторов, ИИ помогает предсказывать, «кто с кем разговаривает» на молекулярном уровне, что раньше могло занимать годы исследований, а сейчас дает подсказки за часы. Хотя методы пока не безупречны, они существенно экономят время и ресурсы.
Далее ученые моделировали в белках те мутации, которые обнаруживают у пациентов с глубокой формой аутизма, и изучали, какие изменения в взаимодействиях при этом происходят. «Мы ломали белки так, как они сломаны при аутизме», — поясняют авторы, чтобы понять, при каких механизмах и каким образом «идут не так» процессы. Эксперименты проводились как в модельных организмах (лягушках), так и в органоидах — лабораторно выращенных тканях, моделирующих человеческий мозг. В одном из примеров мутации ослабляли связь между двумя белками, участвовавшими в регуляции включения и выключения генов. В результате один из элементов «уступал контролю» и активировал другие гены, что приводило к нарушениям нейроразвития в органоидах.
Авторы отмечают, что хотя сотни редких генов действуют сотнями разных путей, сопоставление более чем 1 800 белковых взаимодействий выявило, что многие из них сходятся на общих биологических процессах, особенно тех, что связаны с ранним развитием мозга — например, формированием синапсов и тем, какие нейроны развиваются и когда. Наблюдаемая в исследовании конвергенция подтверждает выводы других недавних работ и подкрепляет представление о том, что если разные мутации сходятся на одном и том же процессе, то именно этот процесс является потенциальной мишенью для лечения.
Выделение более узкого набора белковых комплексов, вероятно участвующих в развитии глубокой формы аутизма, может изменить подход к терапии: вместо попыток исправлять каждую генетическую мутацию по отдельности, будущие лекарства могли бы воздействовать на общие пути, затронутые многими разными генами. Важно понимать, что путь от биологического открытия до одобренного препарата долог: необходимо создать кандидаты в лекарства, затем оценить их безопасность и эффективность. Авторы и эксперты подчеркивают, что нынешняя работа вряд ли приведет к лекарствам немедленно, но закладывает критически важный фундамент. Поскольку большинство препаратов нацелено именно на белки, карта белковых взаимодействий открывает практическую точку входа для фармацевтической разработки. Комбинация достижений в других областях медицины и инструментов ИИ может ускорить процесс.
Уже предпринимаются шаги для расширения и применения результатов: институт одного из ведущих авторов получил значительный грант от инициативы, финансируемой частными благотворителями, чтобы продолжить исследования и перевод открытий в прикладные решения. Ведущие исследователи и сообщества семей с глубокой формой аутизма рассматривают этот молекулярный атлас как важный шаг на пути к появлению целевых терапий и как перспективную основу для последующих работ.